细菌耐药性日益严峻，新型抗菌药物的研发需求十分迫切。每年因细菌感染死亡的病例约800万，其中由金黄色葡萄球菌引起的约110万。近年来，抗菌素滥用导致耐药菌株越来越多，而新抗菌素的发掘越来越难，新分子结构抗菌素的发掘迫在眉睫。非核糖体肽（NRP）是最重要的抗菌素家族，包括头孢菌素类和青霉素类抗菌素（市场分别占抗菌素的60%和13%）。NRP由非核糖体肽合成酶（NRPS）合成，应用生物信息学分析NRPS预测其合成的NRP分子骨架，再通过化学合成获得推测的NRP类似物，这种策略被称为Synthetic Bioinformatic Natural Product Discovery Approach（syn-BNP），该策略主要优点是：无需抗菌素的分离纯化和分子鉴定；无需菌株培养；无需遗传操作体系的建立和沉默基因簇的激活。

近日，浙江大学生命科学学院江辉教授团队在Advanced Science在线发表了题为“Identification of a Nonribosomal Peptide Analog With Activity Against Multiple Gram-Positive Bacteria via a Synthetic Bioinformatic Natural Product Discovery Approach”的研究论文。基于前述优势，该研究采用synBNP策略，结合生物信息学预测与化学合成，成功从红串红球菌中发掘并优化获得了具有显著抗革兰氏阳性菌活性的非核糖体肽类似物。

团队通过生物信息学分析红串红球菌D-1（Rhodococcus erythropolis D-1）基因组发现了一个NRPS基因簇rezu6；推测了该NPRS合成的NRP分子骨架，还预测了该NRP可能存在线性结构、环状结构或脂肪酰基结构；通过化学合成获得了多种分子结构的NRP类似物，对这些类似物进行了抑菌和抑肿瘤活性鉴定；通过四轮的SAR研究获得了ZURJC28，它对表皮葡萄球菌的MIC可达4 μg/ml（比出发NRP的活性提高了约128倍），对多重耐药枯草芽孢杆菌为8 μg/ml。

在SAR研究中，团队发现对出发NRP进行阴离子扫描后获得的绝大多数类似物都失去了抑菌活性，而进行阳离子扫描后获得的多数类似物的活性都有所提升。在抑菌机制研究中，团队发现ZURJC28可以破坏表皮葡萄球菌细胞膜，在10分钟内造成膜电位的改变和孔洞的生成，进一步研究表明该NRP可以与细胞膜主要成分磷脂酰甘油（PG）相互作用，表皮葡萄球菌传代10代后未表现出对该NRP的耐受性。团队还进行了初步的安全性、稳定性评估，发现ZURJC28在细胞水平上无明显的溶血毒性和细胞毒性，在人血清环境中活性保持稳定。

图1：通过syn-BNP策略和构效关系优化获得具有膜破坏功能的非核糖体肽类似物

浙江大学生命科学学院为论文第一作者和通讯作者单位，博士生陈可怡、梁嘉仪、吴雨佳为本文共同第一作者，江辉教授和良渚实验室王月月副研究员为共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.76103