莫拉氏菌科细菌Moraxellaceae（如鲍曼不动杆菌）因其对多种抗生素容易产生耐药性，使其感染致死率高达70%。多重耐药鲍曼不动杆菌的治疗，已经成为临床实践的“超级挑战”。然而由于这类细菌缺乏传统DNA损伤响应（DDR）系统（如SOS响应系统），其DNA损伤响应机制长期未被揭示。在此背景下，研究者通过比较基因组学和分子生物学手段，发现DdaA蛋白是莫拉氏菌科细菌的“全能守护者”。

2025年8月28日，浙江大学华跃进/陆慧智团队联合南方科技大学范陆团队在Nucleic Acids Research上在线发表题目为An activator regulates the DNA damage response and anti-phage defense networks in Moraxellaceae的研究文章。

该研究在莫拉氏菌科细菌中发现一种WYL家族蛋白，不仅能替代传统SOS系统调控DNA损伤修复，还可以激活抗噬菌体防御网络。研究团队将其命名为DdaA (DNA damage response protein Acinetobacter A)。这一发现为攻克耐药菌感染提供了全新靶点，也为噬菌体疗法优化带来新思路。

研究显示，DdaA作为转录激活因子，通过直接结合特定DNA基序（CGWCA-N5-TGWCG），在DNA损伤的条件下激活包括DNA修复关键基因（如recA、uvrA、uvrC及ruvB）和抗噬菌体防御系统（如CRISPR-Cas、RM系统）在内的数十个基因。ddaA基因敲除后后，细菌在紫外线、丝裂霉素C等DNA损伤条件下存活率骤降至野生型的百分之一。进一步实验表明，DdaA通过招募RNA聚合酶启动下游基因转录，形成动态调控网络，覆盖DNA修复、抗噬菌体及细胞分裂等多条通路。有意思的是，得益于独特的DdaA调控网络，在DNA损伤胁迫条件下，鲍曼不动杆菌对于噬菌体的防御能力会大幅上升。

这项研究不仅揭示了存在与莫拉科细菌中替代SOS系统的独特的DNA损伤响应路径，阐明了其DNA损伤响应和抗噬菌体防御的新机制，更因其在细菌界的广泛同源性，为理解整个细菌界中DNA损伤响应与噬菌体防御系统的进化路径提供了重要线索。同时，这一成果为细菌耐药机制研究开辟了新方向，有望推动噬菌体疗法与抗生素的联合应用，为人类应对“超级细菌”挑战注入强心剂！

浙江大学博士研究生宋爽、钟世通为论文共同第一作者，浙江大学华跃进教授、陆慧智研究员及南方科技大学范陆教授为本文共同通讯作者。

原文链接：https://academic.oup.com/nar/article/53/16/gkaf828/8242474