血管生成在胚胎发育和成体组织损伤后修复中起关键作用，而这一复杂过程的完成离不开多种信号通路的共同调控，其中VEGF与NOTCH通路的交互调节与平衡对于出芽式血管生成而言至关重要，但是目前对于这两个重要的信号通路交互调节的具体机制的研究还有待于进一步探索。HEY1是NOTCH通路下游最重要的效应转录因子之一，由于其被发现可以在转录水平上抑制VEGF信号通路中关键的受体VEGFR2，从而被推测在血管生成过程中起到的调节作用。有文献报道HEY1可以抑制内皮细胞的增殖、迁移以及管形成，然而目前关于HEY1在血管生成中的作用和机制的研究仍不完善。
2024年1月3日，浙江大学生命科学学院余路阳团队在心血管领域顶尖杂志Circulation Research上发表题为“SUMOylation Fine-Tunes Endothelial HEY1 in the Regulation of Angiogenesis”的研究论文（当期封面论文），首次发现内皮细胞中HEY1能够发生可逆的SUMO化修饰，其SUMO化修饰受到低氧等促血管生成信号的调控。SUMO化修饰促进HEY1对VEGFR2、VEGFR3、FGFR1等酪氨酸激酶受体（RTKs）和NOTCH信号元件的转录抑制作用，协调正/负向血管生成通路，在生理性及病理性血管生成中起重要调控作用。该研究进一步完善了血管生成调控系统，为血管生成相关的疾病的诊疗提供了新思路。这是余路阳团队有关SUMO化调控血管生成工作（调控NOTCH信号Circulation Research 2017、调控FGFR信号PNAS 2022）的新发现。这些工作揭示了血管生成信号网络未知的协调机制，阐明了SUMO化修饰在血管发育和血管生成疾病中的重要作用。
团队研究者发现内皮细胞中HEY1蛋白可以与SUMO1结合，找到了HEY1的SUMO化修饰位点，并且进一步发现TRIM28可以作为E3连接酶，与E2交联酶UBC9协同促进HEY1 的SUMO化修饰。同时，内皮细胞中HEY1的SUMO化修饰受到低氧及VEGF-A的调控，也进一步揭示其可能在血管生成过程中发挥功能。
为了进一步探究HEY1的SUMO化修饰对血管生成的调控作用，研究者借助RNA-seq、IP-MS、ChIP-seq及co-IP等实验手段，发现SUMO化修饰促进HEY1形成同源二聚体，该同源二聚体可以有效识别并结合靶基因启动子上的E-box序列，从而在转录水平上抑制VEGFR2、VEGFR3、FGFR1等血管生成相关RTKs，并通过对DLL4、JAG2、NOTCH1、RBPJ等的抑制，实现对NOTCH通路的负反馈调控。
最后，研究者构建了HEY1内皮特异性敲入的小鼠，观察到SUMO化修饰可以通过促进HEY1对新生小鼠视网膜血管生成的抑制。而在这一过程中，HEY1 SUMOylation/VEGFR2轴起到重要作用。此外，研究者构建了早产儿视网膜病变模型（OIR model）及肿瘤血管模型等疾病模型小鼠，发现在血管生成相关的疾病中，SUMO化修饰可以促进HEY1对血管生成的抑制，进而为此类疾病的治疗提供了新的思路。
本研究由浙江大学生命科学学院余路阳教授团队完成，同时得到了耶鲁大学医学院等团队的协助与支持。浙江大学生命科学学院博士后任瑞哲为本文第一作者，余路阳教授和位熙旸博士为共同通讯作者，余路阳教授团队的博士生王怡然、马可梵、蒋苑青及已毕业的硕士生丁莎等也在研究中做出重要贡献。本研究受到国家重点研发专项、国家自然科学基金项目、浙江省自然科学基金项目、浙江省卫生健康委医药卫生科技计划、中央高校基础研究专项资金以及美国国立卫生研究院（NIH）等的资助。
