肥胖作为全球范围代谢性疾病和公共健康隐患，与包括心血管疾病、糖尿病、高血压、癌症等疾病发生发展密切相关，根据2000~2019年全球代谢病负担报告显示，目前全球每年有数以百万人死于肥胖相关疾病，已在世界范围内造成巨大的健康负担。研究表明，炎症等区域组织微环境重塑或可引起脂肪组织功能障碍、胰岛素抵抗和代谢紊乱。深入解析肥胖等代谢疾病发生发展进程中区域组织微环境重塑调控的机理机制和节点元件，或将为人类代谢性疾病的健康干预突破提供尝试策略。
长链非编码RNA（LncRNA）作为细胞内重要的核酸组分，业已发现其在细胞空间多维度层级对包括机体糖脂代谢与微量元素代谢等在内的重要生命代谢事件发挥精准调控功能。包括林爱福团队在内的前期研究发现，LncRNA通过介导Hippo信号通路、Hedgehog信号通路、线粒体三羧酸循环代谢循环及内质-网溶酶体细胞器接触点形成等（EMBO J，2017；Cell Research 2021；Nature Metabolism 2021；Nature Metabolism 2022），对细胞葡萄糖代谢、胆固醇代谢等糖脂代谢事件在时空维度层级发挥重要调控功能。此外，团队前期研究发现长链非编码RNA参与调控机体内铁离子、钙离子代谢等多种微量元素代谢事件（Nature Communications，2022；Science China Life Sciences，2023），并通过介导CamK-A-NF-κB钙离子代谢信号通路，重塑肿瘤细胞微环境，促进肿瘤恶性病变发生（Molecular Cell，2023）。上述发现揭示了LncRNA动态调控多种细胞代谢事件的机理功能与模式路径，深入阐释LncRNA在代谢疾病发生发展进程中参与调控包括区域组织微环境重塑等重要节点事件的机理机制，或将为深度理解生命代谢稳态调控与代谢疾病健康干预提供理论参考和临床借鉴。
2023年12月25日，Advanced Science在线发表浙江大学生命科学学院林爱福教授团队题为“ LncRNA LINK-A Remodels Tissue Inflammatory Microenvironments to Promote Obesity” 的研究论文。该研究揭示了长链非编码RNA LINK-A作为调控组织区域炎症微环境重塑与能量代谢进程的功能节点分子在高脂饮食诱导的肥胖中发挥调控作用，有意义的是，特异性靶向LINK-A的核酸药物ASO能显著改善小鼠高脂饮食诱导的代谢紊乱和肥胖症状。该发现表明以LncRNA为靶点的核酸药物设计或将为肥胖干预、肥胖症及代谢性疾病的诊疗提供新思路和新策略。
研究人员基于多个人类肥胖高风险疾病数据库筛选出了一个与肥胖相关RNA分子LINK-A，进一步通过大量临床样本分析，验证其可成为新的肥胖特异潜在标志物。随后，研究人员利用CRISPR/Cas9系统构建LINK-A敲入转基因小鼠模型，通过深入系统体内外功能机制解析，发现高脂饮食诱导小鼠乳腺上皮细胞LINK-A与细胞因子HB-EGF上调表达，二者通过协同稳定重要细胞代谢信号HIF1α信号通路节点转录因子，驱动下游炎症因子IL-1β和CXCL16的上调表达并在区域组织微环境有效释放，从而引发炎症因子介导的脂肪细胞适应性产热功能障碍事件。此外，LINK-A与HB-EGF可通过LINK-A/HB-EGF/HIF1α正向反馈循环机制导致脂肪组织适应性产热功能障碍事件不断恶化，最终导致代谢紊乱事件和小鼠肥胖症状产生。
值得注意的是，利用核酸药物ASO靶向LINK-A可通过重塑局部微环境显著恢复脂肪组织产热能力，最终减轻小鼠代谢紊乱和肥胖症状。此外，进一步临床样本分析显示，机体LINK-A表达水平与人体身体质量指数BMI呈显著正相关，并与炎症因子IL-1β和CXCL16在超重个体组织中协同上调表达，上述发现进一步表明，LINK-A有望成为一种基于靶向LncRNA肥胖症治疗的新型有效核酸药物靶点，为肥胖等代谢疾病健康干预提供新思路和新策略。
图：LINK-A重塑区域炎症微环境促进肥胖模式图
综上，该研究揭示了 LncRNA通过重塑区域组织炎症微环境在肥胖及代谢性疾病中的调控作用，展现了LncRNA作为新型功能分子调控机体代谢稳态的新作用模式。研究发现也为肥胖干预及后续代谢性疾病的诊疗提供了理论新见解和治疗新策略。
浙江大学博士生陈妤、王颖与博士后陈慧为论文的共同第一作者。通讯作者为林爱福教授和刘坚研究员。林爱福团队其他成员参与该研究，浙江大学邵建忠教授、严庆丰教授，王翔教授，刘伟教授、Dante Neculai教授、孙启明教授、谢珊珊研究员等合作者对该研究提供了重要指导和帮助。该工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等的资助。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303341
