线粒体不仅是真核细胞的能量代谢中心，也是细胞生命活动的信号转导中枢。线粒体功能障碍与多种人类疾病相关，涉及线粒体脑肌病、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢疾病等，主要累及脑、心脏、骨骼肌等高能量需求的组织和器官。这类线粒体功能障碍相关的临床异质性疾病的统称为线粒体疾病，人群总发病率约为1/5000。目前，线粒体疾病多为对症性支持治疗，尚缺乏根本性的有效治疗手段和药物。因此，发现新的线粒体疾病药物是患者的迫切需求，具有重要临床意义。
严庆丰教授长期从事线粒体功能障碍与人类疾病的研究，曾与合作者发现了新的线粒体肥厚型心肌病（HCM）相关MT-RNR2基因变异，初步揭示其致病分子机制：MT-RNR2突变破坏了线粒体16S rRNA正常的二级结构，影响线粒体基因编码的蛋白质合成，导致ATP合成效率降低、Ca2+稳态失衡等线粒体功能障碍，使得HCM心肌细胞呈现体积增大、电生理异常等特征。
2023年5月18日，浙江大学生命科学学院严庆丰/周如鸿团队在The Journal of Clinical Investigation杂志上在线发表了题为“1-Deoxynojirimycin promotes cardiac function and rescues mitochondrial cristae in mitochondrial hypertrophic cardiomyopathy”的研究论文，发现1-脱氧野尻霉素（DNJ）具有重构线粒体HCM心肌细胞线粒体嵴、并改善心脏功能的作用，阐明了DNJ的线粒体拯救与细胞功能修复的机制，为研发线粒体肥厚型心肌病的创新药物提供了新思路。
研究者利用线粒体HCM特异性转线粒体细胞模型、和诱导多能干细胞定向分化心肌细胞（iPSC-CMs）模型，通过两步法表型筛选，发现小分子化合物DNJ可以显著改善疾病心肌细胞的线粒体膜电势、ATP合成效率、氧耗速率等线粒体功能；提高疾病心肌细胞在半乳糖培养基中的存活能力，降低其异常节律跳动频率、心律失常样Ca2+瞬变、动作电位时程延长等异常电生理特征，肥大心肌细胞的体积变小。鉴定了DNJ的靶标蛋白是线粒体内膜蛋白OPA1，DNJ通过促进OPA1多聚化，重构线粒体嵴等超微结构，重塑HCM心肌细胞的线粒体功能，进而改善HCM心肌细胞的病理表型。该结果在心肌肥厚小鼠模型中得到验证，经DNJ处理，疾病小鼠的左心室射血分数、短缩分数、左心室舒张末期直径和左心室收缩末期直径均有显著改善；心肌肥厚和纤维化程度降低。DNJ的半有效浓度（EC50）仅为十纳摩尔级，显示其与靶标蛋白很高的亲和力，而细胞毒性浓度高达毫摩尔级。结果提示DNJ是线粒体肥厚型心肌病的潜在治疗剂。
该研究通过创建线粒体疾病药物筛选新技术，发现了新的线粒体肥厚型心肌病的先导化合物DNJ，鉴定了DNJ的靶标蛋白为OPA1，揭示了线粒体药物拯救改善HCM心肌细胞功能的机制，为线粒体HCM及其它线粒体疾病的药物发现和治疗提供了理论和实验依据。
浙江大学生命科学学院博士生庄倩倩、博士后付蕾和浙江大学转化医学院博士生果冯冯为论文共同第一作者。浙江大学生命科学学院严庆丰教授、周如鸿教授，浙江大学附属第一医院刘忠主任医师、浙江大学转化医学院的梁平教授为论文共同通讯作者。
原文链接：https://www.jci.org/articles/view/164660
