血红素（heme）是一类含有铁离子的卟啉化合物。它除了在血红蛋白中负责结合氧气外，还是肌红蛋白、细胞色素、细胞色素P450、过氧化氢酶、过氧化物酶等多种蛋白的辅因子，并且参与调控基因表达、miRNA加工、昼夜节律等过程。细胞内的血红素来源于合成部位线粒体或吸收部位细胞膜，而需要血红素的蛋白广泛分布于各个亚细胞部位，游离态血红素具有疏水性和细胞毒性，因此细胞需要依赖特定的转运蛋白来运输和利用血红素【1,2】。
2022年10月19日，浙江大学生命科学学院陈才勇实验室在Nature发表了题为HRG-9 homologues regulate haem trafficking from haem-enriched compartments的文章，揭示了一个新的细胞内血红素伴侣蛋白hrg-9（heme responsive gene-9）。在秀丽线虫中，hrg-9及其同源蛋白hrg-10将血红素转运出其贮存部位——溶酶体相关细胞器；而在人、斑马鱼、酵母等能自身合成血红素的生物中，hrg-9的同源蛋白tango2将血红素运出其合成部位——线粒体。
为了研究血红素转运通路，研究人员首先在模式动物秀丽线虫上开展了遗传筛选。秀丽线虫是一种血红素营养缺陷型动物，自身不能合成血红素，但也有多种需要血红素的蛋白【3】。秀丽线虫完全依赖转运系统摄取血红素，因此它是研究血红素转运的一种理想模式动物。研究人员通过转录组学分析发现了一个新的血红素感应基因hrg-9。线虫缺失hrg-9和/或其同源基因hrg-10后，血红素大量积累在贮存部位即溶酶体相关细胞器，而其它亚细胞部位缺血红素，表明秀丽线虫hrg-9和hrg-10负责将血红素转运出贮存部位以供给细胞利用。
hrg-9在其它物种中有一个同源基因，叫tango2，它最初被认为参与调控蛋白质运输和高尔基体结构【4】。为了确定tango2是否也调控血红素稳态，研究人员对酵母、斑马鱼以及哺乳动物的tango2基因开展了研究。结果显示，表达酵母、斑马鱼或人的tango2均能拯救线虫hrg-9/hrg-10缺失所导致的血红素运输缺陷，即tango2和hrg-9在血红素稳态调控中具有相似功能。酵母和哺乳动物细胞缺失tango2后，血红素累积在合成部位线粒体中。生化实验结果显示tango2蛋白能结合血红素，并将血红素转出线粒体。
HRG-9及其同源蛋白转运血红素的模式图
人tango2基因的突变会引起一种罕见的遗传性疾病【5,6】。已报道的患者均为儿童，病人出现发育迟缓、横纹肌溶解、心律失常、癫痫、代谢综合征等多种症状。目前，tango2突变引发疾病的病因仍不清楚。研究人员发现斑马鱼的tango2对于早期生长发育也至关重要。在斑马鱼上敲除tango2后，幼鱼表现出脑病、心律不齐、肌肉损伤，并在发育早期死亡，这些表型与患病儿童的临床症状相似。因此，该突变体斑马鱼为研究tango2疾病的发病原因和治疗策略提供了一个疾病模型。
这项研究首次发现细胞内血红素分子伴侣hrg-9和tango2，并揭示血红素在细胞内运输和利用的一个重要机制；同时阐明了tango2在血红素代谢中的生物学功能，为探究tango2疾病的病理学机制提供了基础。
该研究工作由浙江大学生命科学学院陈才勇实验室完成，陈才勇组的博士研究生孙凤秀和赵祯祯为本论文的共同第一作者，沈帅祺、周瑜等同学以及乔治亚理工学院的Amit Reddi实验室和马里兰大学的Iqbal Hamza实验室参与了该工作。该研究得到国家基金委、科技部、浙江大学癌症研究院和美国国立卫生研究院的支持。
摄影记者 | 卢绍庆
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05347-z
参考文献：
1. Severance, S. & Hamza, I. Trafficking of heme and porphyrins in metazoa. Chem. Rev. 109, 4596–4616 (2009).
2. Reddi, A. R. & Hamza, I. Heme mobilization in animals: a metallolipid’s journey. Acc. Chem. Res. 49, 1104–1110 (2016).
3. Rao, A. U., Carta, L. K., Lesuisse, E. & Hamza, I. Lack of heme synthesis in a free-living eukaryote. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 4270–4275 (2005).
4. Bard, F. et al. Functional genomics reveals genes involved in protein secretion and Golgi organization. Nature 439, 604–607 (2006).
5. Kremer, L. S. et al. Bi-allelic truncating mutations in TANGO2 cause infancy-onset recurrent metabolic crises with encephalocardiomyopathy. Am. J. Hum. Genet. 98, 358–362 (2016).
6. Lalani, S. R. et al. Recurrent muscle weakness with rhabdomyolysis, metabolic crises, and cardiac arrhythmia due to bi-allelic TANGO2 mutations. Am. J. Hum. Genet. 98, 347–357 (2016).
