浙江大学生命科学学院陈军教授实验室12月10日在Cell Reports杂志在线发表了研究成果“p53 Protects Cells from Death at the Heatstroke Threshold Temperature”。该研究揭示了抑癌基因p53在中暑阈值高温下保护细胞存活及其分子机制。

抑癌基因p53是一个转录因子，在50%人类癌细胞中发生变异，在正常情况下并不活跃，但在多种胁迫下比如：DNA损伤、肿瘤基因高表达、饥饿、低氧、过氧化、高温等，被激活。激活后可以主导大量基因表达和沉默，这些基因不仅与控制细胞周期和诱导细胞凋亡相关，而且有些可直接参与损伤修复，损伤比较轻的细胞，将停止细胞分裂，进行损伤修复，损伤严重的细胞p53将促使它走向凋亡，从而确保机体遗传物质的稳定性，所以p53在损伤反应途径中处在一个非常中心的位置。p53突变不仅容易导致肿瘤发生，而且p53突变的癌细胞对于化疗和放疗极不敏感。

40^oC对于大多数生命来说，是一个非常关键的温度，当人体核心温度高于40^oC时就会引发中暑，这是由于过热会引起细胞死亡，从而导致中枢神经和器官衰竭。已发表的文献显示p53在41.5^oC以上高温下，起着诱导细胞凋亡的作用，但p53在40^oC及以下次高温中起什么作用还不得而知。该项报道利用斑马鱼和人的细胞系两种模式体系，研究发现在40^oC下，与诱导细胞凋亡功能相反，p53通过抑制过度热激反应来促进细胞存活，并揭示在两种不同高温下p53行使相反功能的分子机制。

在40^oC次高温下，细胞启动热激反应，热激反应转录因子Hsf1提高Hsc70和Hsp90的表达，一方面Hsc70通过伴侣蛋白介导的细胞自噬(CMA)，来促进错误折叠或多余蛋白的降解;另一方面，Hsp90通过蛋白互作，但

磷酸化，来提高p53的稳定性，从而激活p53，没有磷酸化的p53与Hsf1启动子结合抑制该基因的表达，降低Hsc70介导的蛋白降解，这样维持细胞稳态，促进细胞存活。如果在此种温度下，p53失去功能，那么就会产生过激的热激反应，就会积累过多的Hsf1和Hsc70蛋白，这样就会造成过多Hsc70介导的蛋白降解，细胞就会死亡；在43^oC超高温度下，诱发DNA损伤反应，ATM被激活，ATM通过对p53 S37位丝氨酸磷酸化，来稳定p53蛋白并激活其转录功能，磷酸化p53不与Hsf1的启动子结合，仅与细胞凋亡蛋白Bax基因的启动子结合，促进其表达，诱导细胞凋亡。

此外，小鼠肿瘤移植实验显示，40^oC处理能够显著p53-/-肿瘤生长，但对p53+/+细胞没有多大影响，并且这种处理对于小鼠的正常组织也没有明显的影响。这项研究对于p53-/-癌症病人的治疗提供了新思路。

浙江大学生命科学学院为论文第一作者单位，陈军教授为该论文的通讯作者，浙江大学邵逸夫医院谈伟祥教授为共同通讯作者，陈军实验室博士生龚璐为该论文第一作者。该项目得到国家重点研发计划，国家自然科学基金资助。

全文链接： https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.11.032