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细胞发育研究所陈军教授实验室在Cell Reports发表论文揭示抑癌基因p53在中暑阈值高温下保护细胞存活及其分子机制

时间:2019-12-12 访问次数:366


浙江大学生命科学学院陈军教授实验室1210日在Cell Reports杂志在线发表了研究成果“p53 Protects Cells from Death at the Heatstroke Threshold Temperature该研究揭示了抑癌基因p53在中暑阈值高温下保护细胞存活及其分子机制。

抑癌基因p53是一个转录因子,在50%人类癌细胞中发生变异,在正常情况下并不活跃,但在多种胁迫下比如:DNA损伤、肿瘤基因高表达、饥饿、低氧、过氧化、高温等,被激活。激活后可以主导大量基因表达和沉默,这些基因不仅与控制细胞周期和诱导细胞凋亡相关,而且有些可直接参与损伤修复,损伤比较轻的细胞,将停止细胞分裂,进行损伤修复,损伤严重的细胞p53将促使它走向凋亡,从而确保机体遗传物质的稳定性,所以p53在损伤反应途径中处在一个非常中心的位置。p53突变不仅容易导致肿瘤发生,而且p53突变的癌细胞对于化疗和放疗极不敏感

40oC对于大多数生命来说,是一个非常关键的温度,当人体核心温度高于40oC时就会引发中暑,这是由于过热会引起细胞死亡,从而导致中枢神经和器官衰竭。已发表的文献显示p5341.5oC以上高温下,起着诱导细胞凋亡的作用,但p5340oC及以下次高温中起什么作用还不得而知。该项报道利用斑马鱼和人的细胞系两种模式体系,研究发现在40oC下,与诱导细胞凋亡功能相反,p53通过抑制过度热激反应来促进细胞存活,并揭示在两种不同高温下p53行使相反功能的分子机制。

40oC次高温下,细胞启动热激反应,热激反应转录因子Hsf1提高Hsc70Hsp90的表达,一方面Hsc70通过伴侣蛋白介导的细胞自噬(CMA),来促进错误折叠或多余蛋白的降解;另一方面,Hsp90通过蛋白互作,但

磷酸化,来提高p53的稳定性,从而激活p53,没有磷酸化的p53Hsf1启动子结合抑制该基因的表达,降低Hsc70介导的蛋白降解,这样维持细胞稳态,促进细胞存活。如果在此种温度下,p53失去功能,那么就会产生过激的热激反应,就会积累过多的Hsf1Hsc70蛋白,这样就会造成过多Hsc70介导的蛋白降解,细胞就会死亡;在43oC超高温度下,诱发DNA损伤反应,ATM被激活,ATM通过对p53 S37位丝氨酸磷酸化,来稳定p53蛋白并激活其转录功能,磷酸化p53不与Hsf1的启动子结合,仅与细胞凋亡蛋白Bax基因的启动子结合,促进其表达,诱导细胞凋亡。

此外,小鼠肿瘤移植实验显示,40oC处理能够显著p53-/-肿瘤生长,但对p53+/+细胞没有多大影响,并且这种处理对于小鼠的正常组织也没有明显的影响。这项研究对于p53-/-癌症病人的治疗提供了新思路。

浙江大学生命科学学院为论文第一作者单位,陈军教授为该论文的通讯作者,浙江大学邵逸夫医院谈伟祥教授为共同通讯作者,陈军实验室博士生龚璐为该论文第一作者。该项目得到国家重点研发计划,国家自然科学基金资助。

全文链接: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.11.032