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遗传所余路阳教授实验室在Circulation Research发表论文

时间:2017年08月17日 访问次数:514

生命科学学院余路阳课题组在心血管领域权威期刊Circulation Research (IF5=11.972) 正式发表题为“SUMOylation Negatively Regulates Angiogenesis by Targeting Endothelial NOTCH Signaling”的研究论文。该文章详细阐述了血管内皮细胞中蛋白翻译后 SUMO化修饰调控NOTCH信号活性参与血管生成的作用与机制。

    血管生成(Angiogenesis) 在胚胎发育和组织损伤修复中起重要作用。异常的血管生成涉及包括肿瘤、炎症、局部缺血、静脉曲张及免疫失调在内的一系列疾病的发生、发展。近年来,随着血管生成机制的逐渐阐明,其在临床上的应用有了较大的发展。2004 年首个抗血管生成药 Avastin被美国食品及药物管理局(FDA)批准用于癌症治疗,明确了抑制肿瘤血管生成是治疗癌症和其他疾病的一个有前途的治疗手段。 血管生成是一个极其复杂的调控过程, 在调控机制方面仍存在诸多未知。

    NOTCH是一个功能高度保守的基因家族,在血管内皮细胞(EC)中,NOTCH 信号负向调控VEGFR信号从而抑制血管生成。NOTCH信号在不同细胞、组织中的功能已被广泛研究,然而关于NOTCH信号传递的调控机制尚待阐明。余路阳课题组的前期工作证实蛋白翻译后SUMO 化修饰在红细胞生成中发挥重要的功能,同时发现全身敲除去SUMO 化酶--SENP1基因敲除小鼠的血管发育可能受到抑制(Journal of Experimental Medicine, 2010)。在本工作中,课题组构建了SENP1 EC特异性敲除小鼠(SENP1 ecKO), 发现SENP1 ecKO新生小鼠视网膜的血管生成有明显障碍, NOTCH抑制剂几乎能完全挽救这一缺陷;敲除或敲低SENP1蛋白能够显著增强ECNOTCH信号的活性。这些结果提示SUMO化修饰可能是通过调控NOTCH信号负向调控视网膜血管生成。借助生物信息及生化分析,研究明确了NOTCH1赖氨酸SUMO化关键位点,并且发现NOTCH1SUMO化修饰由SENP1特异性介导。进一步的研究表明,SENP1介导的SUMO 化修饰为NOTCH1在细胞膜上的成熟剪切,胞内段NICD稳定性维持和NICD在细胞核内发挥共转录因子功能所必需。由此,NOTCH1SUMO化修饰增强NOTCH1信号下游基因的表达,通过削弱VEGFR2/3信号传导抑制血管生成。该研究揭示了血管生成中VEGFR-NOTCH信号平衡新的调控机制,也提出了Dll4-NOTCH 信号与低氧-VEGF/VEGFR信号互作新的工作模式,为血管及肿瘤疾病的治疗提供了新的理论依据。NOTCH信号的SUMO化修饰调控机制很可能同样适用于除血管以外的其它组织。

    浙江大学生命科学学院为论文第一作者单位,余路阳课题组博士后朱晓龙博士为本文第一作者,2015级硕士生丁莎为第二作者,余路阳教授为唯一通讯作者。该项目得到国家自然科学基金委、浙江省自然科学基金委、浙江大学空气污染与健康中心等的资助。

URL:
http://circres.ahajournals.org/content/121/6/636.full?ijkey=6GcY7BNa9DrFxIM&keytype=ref

PDF:
http://circres.ahajournals.org/content/121/6/636.full.pdf?ijkey=6GcY7BNa9DrFxIM&keytype=ref